Depuis le paléolithique moyen, des traces de présence humaine sont attestées dans le massif de Chartreuse. D’abord en établissements temporaires, l’homme s’est peu à peu installé durablement dans les montagnes et les contreforts du massif, utilisant les ressources locales pour sa vie quotidienne, façonnant les paysages et adaptant ses modes de vie aux contraintes du climat et de la géographie.

La présence des hommes préhistoriques en Chartreuse est attestée principalement sur les piémonts et les hauts plateaux, grâce à la découverte de différents sites archéologiques. Certains sites ont fait l’objet de fouilles, qui permettent de mieux connaître ces premiers hommes, leur environnement et son exploitation, leur culture et ses pratiques, et le climat de l’époque. Parmi ces sites de référence pour le milieu alpin, citons la grotte Jean-Pierre (Saint-Thibaud-de-Couz) et les abris sous bloc de l’Aulp du Seuil (Saint-Bernard).
Au 11ème s.-12ème s., un mouvement de réforme monastique est lancé dans le Royaume de France, favorable au courant érémitique. Le massif de Chartreuse accueille alors plusieurs ermitages, qui vont rapidement être reconnus et rayonner en France, voire au-delà. Leur activité, principalement agropastorale à leurs débuts, a façonné et modelé le paysage.
Au Moyen Age, le massif de Chartreuse se trouve dans une zone de contact entre le comté de Savoie et le Dauphiné.
En 1248, le mont Granier, qui domine la cluse de Chambéry et culmine à 1933 m d'altitude, s'est écroulé. Un glissement des marnes de la base du mont, consécutif à la chute d'une partie de la falaise calcaire, est à l'origine de cette catastrophe. Des coulées de boue ont transporté des blocs calcaires de plusieurs centaines de m3 sur des distances supérieures à 8 km, jusqu'à la cluse de Chambéry et la plaine de l'Isère.
Jusqu'à la fin du 19ème s./début du 20ème s., l'activité agricole reposait sur une économie paysanne de subsistance. Chaque famille vivait en autarcie, possédait quelques bêtes pour se nourrir et travailler et vendait le surplus de production (oeufs, tommes, beurre...) sur les principaux marchés (Grenoble, Voiron...). Le développement des voies de communication puis la mécanisation ont modifié ce système de polyculture-élevage. Aujourd'hui, les principales productions en Chartreuse sont le lait, la viande et le vin.
La forêt a subi au cours du Moyen Age des campagnes de défrichement et d'essartage, nécessaires à la mise en culture des terres et à la vie quotidienne (bois de construction, bois de chauffage, charbons de bois...).
De tout temps, l'homme a exploité les ressources naturelles que lui offrait son environnement pour un usage domestique, puis artisanal et industriel. Cette activité tenait au 19ème s./début du 20ème s. une place importante dans l'économie du massif de Chartreuse. Le développement du réseau viaire et l'arrivée du chemin de fer ont contribué à l'essor de certaines industries, notamment cimentières, encore en activité aujourd'hui.
Le développement du tourisme en Chartreuse au 19ème s. a pu se faire grâce au désenclavement du massif par l'amélioration du réseau viaire.
Lors de la Seconde Guerre mondiale, les réfractaires au Service du Travail Obligatoire prennent le maquis, afin de ne pas partir travailler en Allemagne. Si le massif du Vercors est connu pour être un haut lieu de la Résistance, certains insoumis ont trouvé refuge en Chartreuse, qui offre de nombreux endroits retirés. Juifs, membres de l'Armée Secrète et Francs-tireurs et Partisans sont également accueillis, des armes et des munitions cachées, des sabotages réalisés…